Le débrouillard Nathan Drake (Tom Holland) est recruté par le chasseur de trésors chevronné Victor "Sully" Sullivan (Mark Wahlberg) pour récupérer une fortune amassée par Ferdinand Magellan et perdue il y a 500 ans par la Maison Moncada. Ce qui commence comme un travail de braquage pour le duo devient une course de globe-trotters pour remporter le prix devant l'impitoyable Santiago Moncada (Antonio Banderas), qui croit que lui et sa famille sont les héritiers légitimes. Si Nate et Sully peuvent déchiffrer les indices et résoudre l'un des plus anciens mystères du monde, ils trouveront un trésor de 5 milliards de dollars et peut-être même le frère perdu depuis longtemps de Nate... mais seulement s'ils peuvent apprendre à travailler ensemble.